新型吡啶-和喹啉-衍生物
2020-01-14

新型吡啶-和喹啉-衍生物

本发明涉及式(I)化合物,其中R

式I化合物和/或其药用盐可以以肠道内、胃肠外或局部给药的药物制剂的形式用作药物。它们例如可以以如片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药,例如以栓剂的形式直肠给药,例如以注射液、输注液的形式肠胃外给药,或例如以软膏剂、霜剂或油的形式局部给药。优选口服给药。

DPP-IV活性分析在96孔平板中,在37℃下进行,总分析体积为100μl。分析缓冲液由50mM Tris/HCl pH 7.8组成,其中含有0.1mg/ml BSA和100mM NaCl。试验化合物溶解于100%DMSO,然后用10%DMSO/H2O稀释到所需的浓度。该分析中,终DMSO浓度为1%(v/v)。在该浓度下,DMSO所致的酶失活为<5%。化合物与酶预保温(37℃,10分钟),以及不与酶预保温。加入底物,接着立即混和,开始酶反应。

在本发明的一个实施方案中,R1是低级烷基,优选甲基。在一个优选实施方案中,R1是氢。

从4-氯苯基硼酸制备2-氨基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-3-腈,MS:m/e=279.9(M+H+),其为固体(52mg,9%)。

实施例212-氨基甲基-1-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-10H-9-氧杂-4-氮杂-菲-3-基胺按照实施例9所述方法的类似方法,从6-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物,MS:m/e=386.2(M+H+),其为固体。

按照实施例25所述的类似方法,从2-氨基-4-苯基-6-三氟甲基-喹啉-3-腈制备题述化合物,MS:m/e=317.3(M++H),其为固体(4mg,9%)。

实施例253-氨基甲基-4-芳基-喹啉-2-基胺的合成(反应路线II中的步骤5)3-氨基甲基-4-对甲苯基-喹啉-2-基胺在氩气气氛下,将2-氨基-4-对甲苯基-喹啉-3-腈(46mg,0.177mmol)在THF(0.5ml)中的溶液缓慢加入LiAlH4(67.3mg,1.77mmol)在THF(1ml)中的悬浮液中。在40℃下搅拌混合液2小时。冷却至-20℃,加入0.3ml水,在室温下继续搅拌15分钟。将混合液置于乙酸乙酯中,通过dicalite过滤。用水和盐水洗涤滤液,干燥(Na2SO4),蒸发。通过自动、制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm,溶剂梯度5-95%CH3CN在0.1%TFA(aq)中,历时6.0分钟,λ=230nm,流速40ml/min)纯化重新溶解的(DMF,1ml)残留物,得到5mg(11%)题述化合物,其为固体。

新型吡啶-和喹啉-衍生物

按照实施例9所述方法的类似方法,从异硫代苯并二氢吡喃-4-酮制备题述化合物,MS:m/e=388.2(M+H+),其为固体。

实施例343-氨基甲基-4-苯基-喹啉-2-基胺按照实施例3所述的类似方法,从2-氨基-4-苯基-苯并吡啶-3-腈制备题述化合物,fp.:225-226℃,其为浅黄色固体(0.56g,12%)。

这些实施方案优选的实施例如下:其中苯基部分可以任选地被上述取代基取代,R′为低级烷基,优选甲基。较为优选的是:

在另一个实施方案中,R2是杂环基,任选独立地被低级烷基,低级烷氧基或卤素一-、二-或三-取代。优选的杂环基残基R2是未取代的噻吩基和未取代的苯并间二氧杂环戊烯基。在一个优选实施方案中,R2是芳基、优选苯基,任选邻-、间-、或对-位,优选邻-和对-位独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、或全氟代-低级烷基取代,优选被卤素、低级氨基、全氟代-低级烷基或低级烷氧基取代。最优选的残基R2是2,4-二氯苯基。

在另一个实施方案中,本发明涉及治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病的方法,与DPP IV有关的疾病如糖尿病,特别是非-胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量损伤、肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖、和/或代谢综合症,优选治疗和/或预防非-胰岛素依赖性糖尿病和/或糖耐量损伤,该方法包括给人或动物施用上述化合物。而且,本发明涉及如上所述的治疗和/或预防的方法,其中所述疾病为高血压或利尿剂对其有益的疾病。

实施例333-氨基甲基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-2-基胺按照实施例25所述的类似方法,从2-氨基-4-(4-氯-苯基)-喹啉-3-腈制备题述化合物,MS:m/e=284.0(M++H),其为固体(2mg,6%)。